L'automazione dei processi di sintesi chimica tramite robot mobili sta facendo progressi significativi, con il potenziale di accelerare e rendere più efficiente la scoperta di nuovi composti chimici. In questo articolo esaminiamo uno studio recente condotto da Tianwei Dai, Sriram Vijayakrishnan, Filip T. Szczypiński, Jean-François Ayme, Ehsan Simaei, Thomas Fellowes, Rob Clowes, Lyubomir Kotopanov, Caitlin E. Shields, Zhengxue Zhou, John W. Ward e Andrew I. Cooper, in collaborazione con l'Università di Liverpool e altri istituti. Questo lavoro presenta un laboratorio autonomo che esegue processi di chimica esplorativa in modo completamente automatizzato, simulando il processo decisionale dei chimici umani. L'innovativa piattaforma trova applicazione nella sintesi di composti strutturalmente diversificati, nella chimica supramolecolare e nella sintesi fotocatalitica, aprendo nuove prospettive per la ricerca chimica.
Sfide della chimica esplorativa
La chimica esplorativa mira a scoprire nuove reazioni e composti con proprietà e applicazioni uniche. A differenza della chimica più tradizionale e sistematica, la chimica esplorativa si trova spesso ad affrontare situazioni in cui i risultati non sono prevedibili e le condizioni ottimali di reazione possono variare in modo significativo. La capacità di adattarsi a questi risultati inaspettati e di sfruttare al meglio la diversità delle reazioni chimiche rappresenta una delle principali sfide per chi cerca di automatizzare questi processi.
I laboratori autonomi, con robot che operano senza supervisione costante, rappresentano un'importante opportunità per velocizzare la scoperta di nuovi composti chimici. Tuttavia, per ottenere questo tipo di autonomia, i robot devono essere in grado non solo di eseguire esperimenti, ma anche di interpretare dati analitici e prendere decisioni basate su tali dati. Questo rappresenta una sfida notevole, poiché la chimica esplorativa porta a prodotti con caratteristiche diverse e talvolta imprevedibili.
Nella chimica esplorativa tradizionale, il chimico agisce come un decisore centrale, adattando continuamente i propri esperimenti sulla base dei dati raccolti. L'interpretazione delle informazioni provenienti da diverse tecniche analitiche, come la spettrometria di massa (MS) e la risonanza magnetica nucleare (NMR), è un elemento chiave di questo processo. Questi strumenti consentono di ottenere dati dettagliati sulla struttura molecolare, sulle caratteristiche di purezza e sulle possibili reazioni avvenute. Gli esseri umani sono in grado di interpretare queste informazioni in modo intuitivo e di prendere decisioni contestuali complesse, come decidere se un prodotto è valido, se una reazione deve essere ripetuta o se i risultati meritano di essere esplorati ulteriormente.
I sistemi robotici devono infatti essere programmati per gestire grandi volumi di dati complessi e multimodali, come quelli forniti dalle analisi MS e NMR. La difficoltà principale sta nel gestire la variabilità dei dati e nel prendere decisioni basate su regole prestabilite senza cadere in errori dovuti a generalizzazioni eccessive. Ad esempio, alcune molecole possono produrre spettri MS molto complessi ma spettri NMR semplici, o viceversa, complicando la fase di valutazione automatica della qualità del prodotto.
Un altro elemento di difficoltà è la natura aperta della chimica esplorativa. A differenza della chimica di sintesi mirata, in cui il successo può essere misurato in termini di resa o purezza del prodotto desiderato, la chimica esplorativa mira spesso a identificare nuove molecole, senza necessariamente sapere a priori quale prodotto si otterrà. In queste condizioni, l'assenza di un chiaro "punteggio" di successo complica l'automazione. La sintesi autonoma richiede quindi algoritmi di decisione che siano abbastanza flessibili da adattarsi a situazioni non strutturate e aperte, ma anche sufficientemente robusti per evitare di sprecare risorse su reazioni infruttuose.
Per affrontare queste sfide, è stato sviluppato un approccio modulare che combina robot mobili e strumenti analitici distribuiti, insieme a un decisore algoritmico basato su regole euristiche. Questo approccio consente di processare i dati provenienti da diverse fonti analitiche, come NMR e UPLC-MS, e di prendere decisioni autonome su quali reazioni portare avanti. Le euristiche utilizzate per prendere queste decisioni non sono altro che rappresentazioni algoritmiche di conoscenze esperte, simili a quelle che un chimico esperto utilizzerebbe nel laboratorio. Queste regole possono essere adattate per rispondere a specifiche caratteristiche delle reazioni, rendendo la piattaforma versatile e capace di affrontare un'ampia gamma di problemi.
Il sistema descritto nello studio è stato progettato per essere adattabile. Questo significa che, con l'aggiunta di ulteriori strumenti analitici e moduli di sintesi, è possibile espandere le capacità del laboratorio autonomo, migliorando così la capacità di caratterizzare una gamma sempre più ampia di prodotti. La modularità consente inoltre di integrare nuove tecnologie senza dover ridisegnare completamente il sistema, garantendo che la piattaforma possa evolversi con il progresso tecnologico.
Robotica e chimica esplorativa
La piattaforma autonoma è stata progettata in modo modulare per trasferire i campioni tra le diverse fasi di sintesi e analisi tramite robot mobili. Il laboratorio integra una piattaforma di sintesi automatizzata Chemspeed ISynth, uno spettrometro UPLC-MS (Ultra High-Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) e un NMR da banco da 80 MHz.
Il sistema Chemspeed ISynth, cuore della piattaforma di sintesi, è in grado di gestire fino a 96 reazioni simultaneamente grazie ai suoi reattori paralleli, ognuno dei quali è dotato di controllo della temperatura (fino a 200°C) e capacità di agitazione a velocità variabili. Questo consente una grande flessibilità nella progettazione degli esperimenti e la possibilità di esplorare diverse condizioni di reazione in parallelo. La capacità di condurre reazioni simultanee riduce drasticamente il tempo necessario per ottimizzare una reazione, incrementando la produttività del laboratorio.
Lo spettrometro UPLC-MS, un componente essenziale per l'analisi dei prodotti di reazione, offre una risoluzione elevata per separare i composti e identificare i prodotti con un'elevata sensibilità. Il sistema è dotato di una pompa in grado di operare a pressioni fino a 15.000 psi, garantendo una separazione efficiente anche per miscele complesse. Il rilevamento di massa è condotto utilizzando un rivelatore quadrupolare con una sensibilità che consente di rilevare composti in concentrazioni nell'ordine dei nanogrammi per millilitro. Questo livello di precisione è cruciale per garantire che anche i prodotti presenti in tracce possano essere identificati e caratterizzati correttamente.
Il NMR da banco utilizzato è un Bruker Fourier80, con una frequenza di 80 MHz per il nucleo dell'idrogeno (1H). Nonostante sia un sistema compatto, il Fourier80 è capace di fornire dati strutturali fondamentali sulle molecole sintetizzate, permettendo di analizzare la conformazione e l'integrità del prodotto. L'NMR è dotato di funzionalità di soppressione del solvente, che riduce l'interferenza dei solventi utilizzati nelle reazioni, migliorando la qualità dello spettro ottenuto.
I robot mobili utilizzati per il trasporto dei campioni tra i vari strumenti sono robot KUKA dotati di encoder di precisione, scanner laser e sensori di forza, che permettono loro di navigare autonomamente nel laboratorio con un'accuratezza di ±0,12 mm e una precisione di orientamento di θ ± 0,005°. Ogni robot è stato configurato con un sistema di pinze multifunzione per poter gestire diversi tipi di contenitori, dai vial per le reazioni ai campioni analitici, garantendo così una gestione sicura e precisa dei materiali. Il tempo medio per il trasferimento di un campione tra due strumenti è di circa 2 minuti, contribuendo a minimizzare i tempi morti tra le fasi di sintesi e analisi.
Un altro aspetto chiave della piattaforma è il sistema di controllo centrale, chiamato Intelligent Automation System Control Panel (IAS-CP), che coordina tutte le attività del laboratorio. L'IAS-CP comunica con i vari moduli e strumenti tramite un protocollo di comunicazione ZeroMQ, che consente un controllo distribuito, riducendo i rischi di colli di bottiglia nel processo di automazione. Ogni azione è tracciata e registrata in un database centrale, permettendo non solo la completa tracciabilità delle operazioni, ma anche l'analisi successiva per migliorare continuamente le prestazioni della piattaforma.
Le decisioni riguardanti le fasi successive di sintesi vengono prese da un algoritmo decisionale che valuta i dati provenienti dagli strumenti analitici utilizzando una serie di regole euristiche. Questo approccio consente di emulare il processo decisionale umano in modo automatizzato e scalabile, garantendo che le reazioni più promettenti vengano portate avanti senza la necessità di intervento umano.
Chimica strutturale diversificata e automazione
La piattaforma offre un contributo significativo all’innovazione nel campo della scoperta di nuovi farmaci. Progettata per eseguire molteplici reazioni in parallelo, consente di esplorare un’ampia gamma di condizioni sperimentali in modo rapido ed efficiente. Questo approccio non solo accelera l’identificazione di composti potenzialmente utili, ma ottimizza anche le risorse impiegate nella ricerca farmacologica, rendendo il processo di scoperta più sostenibile ed efficace.
La piattaforma ha eseguito la sintesi parallela di tre uree e tre tiouree tramite la condensazione di ammine con isocianati e isotiocianati, seguita da analisi mediante UPLC-MS e NMR. Ogni reazione è stata condotta in un volume medio di 1-5 mL, con una precisione di dosaggio dei reagenti pari a ±0,01 mL, garantendo un alto livello di riproducibilità. Le temperature di reazione sono state controllate in un intervallo tra 25°C e 120°C, e le condizioni di agitazione variavano da 500 a 1500 rpm, a seconda della viscosità.
Il sistema decisionale algoritmico ha utilizzato dati provenienti da 64 scansioni NMR per ciascun campione, ottenendo un profilo dettagliato della struttura molecolare dei prodotti. La spettrometria di massa UPLC-MS ha permesso di identificare i prodotti target con una sensibilità fino a 10 ng/mL, garantendo che i composti formatisi anche in piccole quantità potessero essere rilevati. Una volta identificati i prodotti positivi, il sistema ha attivato automaticamente il processo di scale-up, passando da un volume di reazione di 1 mL a 10 mL per ulteriori studi.
Tra le reazioni eseguite dalla piattaforma spicca una reazione di cross-coupling Sonogashira, che ha utilizzato un catalizzatore al palladio in condizioni anaerobiche, ottenendo una resa del 78% dopo 8 ore di reazione. La piattaforma ha inoltre condotto una reazione di cicloaddizione catalizzata da rame (CuAAC) con un'efficienza del 92%, dimostrando la sua capacità di gestire reazioni complesse che richiedono condizioni specifiche, come la presenza di gas inerti. Questi risultati evidenziano l'affidabilità e la versatilità del sistema nel gestire processi chimici avanzati.
Il sistema autonomo ha operato senza intervento umano per quattro giorni consecutivi, elaborando oltre 50 reazioni differenti e richiedendo solo la sostituzione dei reagenti e dei consumabili, attività che potrebbe anch'essa essere automatizzata in futuro. Durante questi quattro giorni, il sistema ha analizzato oltre 500 campioni e generato più di 5 GB di dati analitici, che sono stati elaborati in tempo reale dal sistema di controllo centrale per prendere decisioni sulle successive fasi di sintesi.
Questa capacità di operare in modo autonomo per periodi prolungati, elaborando una grande quantità di dati in tempo reale e prendendo decisioni basate su questi dati, rappresenta un significativo passo avanti rispetto ai metodi tradizionali di sintesi chimica, dove il coinvolgimento umano è costante e il processo decisionale è spesso limitato dalla velocità con cui si possono analizzare i risultati.
Sintesi supramolecolare autonoma
Il laboratorio autonomo è stato impiegato anche nella sintesi supramolecolare, un ambito della chimica che si occupa di creare strutture complesse basate su interazioni molecolari non covalenti, come legami idrogeno o interazioni metalliche. Queste strutture possono avere applicazioni innovative in campi quali la progettazione di nuovi materiali, la catalisi e il rilascio controllato di farmaci. Tuttavia, prevedere i prodotti delle reazioni supramolecolari è particolarmente complesso, poiché le interazioni tra molecole sono spesso difficili da controllare. In questa applicazione, il sistema ha combinato tre diverse ammine, tre piridine contenenti gruppi carbonilici e metalli come Cu+ e Zn2+, nel tentativo di formare strutture supramolecolari. Le reazioni sono state eseguite in parallelo utilizzando piccoli volumi di reazione, tra 2 e 4 mL, e i campioni ottenuti sono stati analizzati tramite spettrometria di massa diretta e spettroscopia NMR, per identificare le strutture più promettenti.
Il sistema decisionale algoritmico ha valutato ogni reazione in base alla presenza di specifici pattern nei dati NMR e MS. In totale, sono stati eseguiti 54 esperimenti diversi per esplorare la vasta combinazione di reagenti e condizioni di reazione. Ogni reazione è stata replicata almeno sei volte per garantire la riproducibilità e la robustezza dei risultati ottenuti. La spettrometria di massa diretta è stata utilizzata per determinare la presenza di assemblaggi metallo-organici in diverse fasi di ossidazione, consentendo di distinguere i prodotti desiderati dagli intermedi di reazione.
Sono state identificate due strutture supramolecolari principali: una gabbia metallo-organica [Zn4(L1)4]8+ e una elica metallo-organica [Zn2(L2)3]4+. La gabbia metallo-organica è stata osservata in 12 esperimenti su 54, mentre l'elica metallo-organica è stata ottenuta in 8 esperimenti. Entrambe le strutture sono state ulteriormente analizzate per valutare la loro capacità di legare ospiti molecolari, utilizzando una libreria di sei piccole molecole organiche come ospiti.
Il test di legame è stato eseguito in condizioni di solvente non coordinante, e ogni candidato ospite è stato introdotto in concentrazioni crescenti fino a raggiungere un rapporto molare di 1:5 rispetto alla struttura ospitante. Il sistema decisionale algoritmico ha analizzato i cambiamenti negli spettri NMR al variare della concentrazione degli ospiti, identificando casi in cui si verificavano spostamenti chimici significativi. La gabbia metallo-organica ha mostrato una forte affinità per tre delle sei molecole ospiti, suggerendo la formazione di complessi di inclusione stabili, mentre l'elica non ha mostrato alcun legame significativo con nessuno degli ospiti.
Il processo autonomo di sintesi e caratterizzazione supramolecolare si è svolto per tre giorni consecutivi senza intervento umano, portando all'analisi di oltre 300 campioni e alla generazione di più di 7 GB di dati. Questi dati sono stati utilizzati non solo per identificare i complessi formatisi, ma anche per ottimizzare ulteriormente le condizioni di sintesi, riducendo il numero di passaggi necessari per ottenere strutture pure e stabili. L'uso di tecniche come la spettroscopia NMR in bassa risoluzione e la spettrometria di massa diretta ha permesso di effettuare screening rapidi e affidabili delle proprietà dei complessi supramolecolari.
Questo approccio ha dimostrato l'estensione dell'autonomia alla valutazione delle proprietà funzionali dei composti, con potenziali applicazioni nella catalisi e nel design di materiali avanzati.
Sintesi fotocatalitica
La piattaforma autonoma è progettata per essere facilmente espandibile. In un esperimento dimostrativo, è stato aggiunto un fotoreattore commerciale come modulo esterno per eseguire una sintesi fotocatalitica di un derivato di un acido carbossilico. I campioni sono stati trasportati dai robot mobili al fotoreattore, SynLED, per essere irradiati con luce a 465 nm per un periodo di tempo variabile tra 2 e 6 ore, a seconda delle condizioni di reazione ottimali. Il fotoreattore è dotato di una capacità di 16 vial simultaneamente, consentendo l'esecuzione di reazioni in parallelo.
I campioni sono stati irradiati con una densità di potenza di 25 mW/cm² e, durante la reazione, le temperature sono state mantenute tra 20°C e 30°C utilizzando un sistema di raffreddamento integrato. Al termine del processo fotocatalitico, i campioni sono stati trasferiti automaticamente dai robot mobili alla piattaforma ISynth per le fasi successive di analisi e purificazione.
L'analisi dei campioni irradiati è stata condotta con UPLC-MS per identificare i prodotti della reazione. La separazione cromatografica è stata effettuata su una colonna UHPLC BEH C18 con una fase mobile composta da acetonitrile e acqua (con 0,1% di acido formico) in un gradiente da 5% a 95% di acetonitrile in 3 minuti, seguito da un periodo di re-equilibrio di 1 minuto. Il rilevamento dei prodotti ha mostrato un'efficienza di conversione del 65-85%, a seconda del tipo di catalizzatore utilizzato.
Sono stati testati diversi fotocatalizzatori, inclusi [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6, eosina Y e 4CzIPN. Il catalizzatore [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6 ha mostrato la migliore performance con un'efficienza di conversione dell'85% e una selettività elevata verso il prodotto desiderato. Eosina Y, invece, ha mostrato un'efficienza inferiore, raggiungendo solo il 65% di conversione. Inoltre, il sistema autonomo è stato in grado di monitorare la riproducibilità dei risultati, eseguendo tre repliche per ciascun esperimento e analizzando eventuali deviazioni nei profili di conversione e selettività.
L'intero processo fotocatalitico è durato circa cinque giorni, durante i quali sono stati trattati oltre 150 campioni. Il sistema ha generato e analizzato più di 10 GB di dati, utilizzando questi risultati per perfezionare ulteriormente i parametri sperimentali, come la durata dell'irradiazione e la concentrazione del fotocatalizzatore. I dati hanno indicato che l'ottimizzazione delle condizioni di reazione poteva ridurre il consumo di energia fino al 20%, mantenendo un'elevata resa di prodotto.
Prospettive future
Questo studio dimostra che l'utilizzo di robot mobili per automatizzare la sintesi e l'analisi chimica è fattibile e che tali sistemi possono emulare le decisioni dei chimici umani nei contesti esplorativi. Sebbene il livello di comprensione contestuale sia ancora inferiore rispetto a quello umano, la capacità di eseguire decisioni algoritmiche in modo istantaneo offre un significativo vantaggio in termini di velocità.
Per il futuro, uno degli obiettivi principali sarà l'integrazione di algoritmi di intelligenza artificiale avanzati, come le reti neurali profonde, per migliorare ulteriormente le capacità decisionali del sistema. Questi algoritmi potrebbero essere addestrati su grandi quantità di dati raccolti dal laboratorio, consentendo una maggiore accuratezza nel riconoscere pattern complessi e una migliore gestione delle condizioni di reazione. L'introduzione di algoritmi di machine learning avanzati potrebbe aumentare la capacità del sistema di identificare reazioni promettenti con un tasso di successo maggiore del 20% rispetto agli attuali metodi basati su euristiche.
Inoltre, l'adozione di modelli predittivi per la selezione delle condizioni sperimentali ottimali potrebbe ridurre i tempi di ottimizzazione delle reazioni fino al 30%, consentendo una scoperta più rapida di nuovi composti. Questi modelli, basati su metodi come l'ottimizzazione bayesiana, potrebbero guidare la piattaforma verso la scelta delle migliori combinazioni di reagenti, temperature e catalizzatori, riducendo drasticamente il numero di esperimenti necessari.
Un'altra area di sviluppo è l'aumento della capacità di automazione della gestione dei reagenti e dei consumabili. Attualmente, la sostituzione dei reagenti richiede un intervento umano, ma la futura introduzione di sistemi di magazzinaggio automatizzato e robot per la manipolazione dei materiali potrebbe permettere un'autonomia ancora maggiore. Si prevede che un sistema completamente automatizzato potrebbe ridurre i tempi di inattività legati al rifornimento fino al 40%, migliorando ulteriormente l'efficienza del laboratorio.
L'integrazione di sensori avanzati per il monitoraggio in situ delle reazioni potrebbe fornire dati in tempo reale su parametri come pH, viscosità e temperatura con una precisione del ±0,1%. Questi sensori, combinati con algoritmi di controllo adattivo, potrebbero consentire la regolazione automatica delle condizioni di reazione, migliorando la resa e la qualità del prodotto finale. Si stima che l'utilizzo di tali tecnologie possa aumentare la resa complessiva delle reazioni del 10-15% rispetto agli attuali metodi.
Infine, una direzione importante sarà l'espansione delle capacità di sintesi a livello industriale. Mentre la piattaforma attuale è progettata per laboratori di ricerca, l'implementazione di sistemi robotici su scala maggiore, con la possibilità di gestire volumi reattivi fino a 100 L, potrebbe rivoluzionare la produzione chimica su larga scala. Questo potrebbe ridurre i costi di produzione del 25-30% e migliorare la sicurezza operativa grazie alla riduzione dell'intervento umano in processi potenzialmente pericolosi.
Conclusioni
L'integrazione della robotica autonoma e della chimica esplorativa rappresenta una delle frontiere più interessanti per il futuro della ricerca e della produzione chimica. L'automazione avanzata, come quella descritta in questo studio, evidenzia come il passaggio da un approccio reattivo a uno proattivo nella scoperta chimica possa avere ripercussioni significative. Infatti, mentre i laboratori tradizionali si limitano a seguire procedure standard, questi sistemi autonomi sono in grado di "apprendere" da risultati intermedi e adattarsi in tempo reale, emulando l'intuizione e il ragionamento umano ma operando su una scala e una velocità ben superiori. Ciò non solo accelera il processo di scoperta, ma apre la strada alla generazione di nuove molecole e strutture chimiche impossibili da prevedere a priori.
Questa tecnologia, oltre a ridurre il tempo di sviluppo, genera anche un cambiamento culturale nel modo in cui viene concepita la sperimentazione scientifica. In un ambiente autonomo, il valore aggiunto degli scienziati non risiede più nel seguire operazioni manuali, ma nel progettare strategie e algoritmi di decision-making che possano sfruttare appieno le capacità dei robot. Questo cambio di paradigma sottolinea come l'intelligenza artificiale stia trasformando il ruolo dell'umano in "orchestratore" dei processi decisionali, con un impatto significativo non solo per la chimica, ma anche per tutte le discipline scientifiche e industriali che richiedono l’esplorazione di grandi volumi di possibilità.
Per le imprese, questo rappresenta una vera e propria rivoluzione competitiva. La possibilità di scalare la sintesi chimica autonoma fino alla produzione industriale comporterebbe un taglio dei costi produttivi, una riduzione dei rischi operativi e una flessibilità senza precedenti nell'introdurre nuove molecole e materiali sul mercato in tempi ridotti. La modularità del sistema consente alle aziende di espandere o modificare rapidamente le capacità dei loro laboratori in base alle necessità, garantendo una resilienza che diventa un vantaggio strategico nell’adattarsi a trend e richieste emergenti.
Inoltre, la capacità di acquisire e processare dati con precisione consente una conoscenza approfondita delle proprietà chimiche e dei processi produttivi, elementi fondamentali per migliorare la sostenibilità ambientale della chimica industriale. La riduzione degli sprechi e l'ottimizzazione del consumo energetico, resi possibili dalla regolazione automatica delle condizioni di reazione, allineano la chimica esplorativa a politiche di sostenibilità sempre più stringenti, trasformando questa tecnologia in un driver per l'innovazione responsabile.
In prospettiva futura, l'evoluzione dei modelli predittivi e dell’automazione della gestione dei materiali renderà questi sistemi non solo sempre più efficienti, ma anche in grado di supportare una personalizzazione su vasta scala dei prodotti chimici, aprendo la strada alla creazione di molecole "su misura" per settori come la farmaceutica, i materiali avanzati e l’energia. Le aziende che investiranno in queste tecnologie non solo guadagneranno un vantaggio competitivo immediato ma potranno, in ultima analisi, ridefinire i confini di ciò che è possibile ottenere in ambito chimico-industriale, proiettando il settore verso un modello di innovazione continua e autonoma.
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